Bogin
Jan Pieterszoon Coenstraat 7
2595 WP Den Haag
Tel. +31(0)70 - 799 92 37
Fax +31(0)70 - 799 93 70
bogin@planet.nl
Routebeschrijving
Member of
NIEUW
Voorkeur voor generiek beschikbare statines
Opnieuw lage groei geneesmiddelenuitgaven
Apothekers woedend over fraudeklacht
Ratiopharm verslaat clopidogrel patent
Fabrikant in het nauw
Bogin-voorzitter Frank Bongers bezorgd over generieke-geneesmiddelenindustrie
Prijzen geneesmiddelen verder gedaald
Grote verschuivingen in generiek
Deel uw ervaring met achterstanden en geef uw mening via onze enquête
Obama pushes to reduce exclusivity period for brand-name biotech drugs
Kroes verhoogt druk op farma
Next step towards generics, Pfizer teams with Strides
Meer maagmiddelen voor minder
Heemskerk: doorvoer generieke medicijnen mag niet onnodig gehinderd
Generieke anti-epileptica goed onderzocht
Jubileum Symposium - CGR 10 jaar
Drug giant boosts generic sales
CGPA Welcomes President Obama's Support for Generic Biologics
Intellectual Property: EGA proposes patent change
Aandeel generiek neemt toe
Goed gekopieerd: Biosimilars even effectief en veilig als dure biologicals
Generieke geneesmiddelensubstitutie en therapietrouw
Nieuwe ronde, nieuwe labels
Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 145 Nr 21
Voorkeur voor generiek beschikbare statines
28 mei 2010
Het aandeel van de generiek beschikbare statines is sinds juli 2008 toegenomen van 50% tot 62%. De beperking van de vergoedingsaanspraak van statines en een taakstelling om doelmatiger voor te schrijven veroorzaakt deze toename.
Vanaf januari 2009 worden statines uitsluitend uit de basisverzekering vergoed als de verzekerde een verhoogde kans heeft op cardiovasculaire aandoeningen en daardoor is aangewezen op behandeling met statines. Bovendien moet de behandeling plaatsvinden overeenkomstig de richtlijnen van de betrokken beroepsgroepen. In die richtlijnen staat dat de behandeling moet beginnen met simvastatine en pravastatine. De duurdere atorvastatine en rosuvastatine mochten slechts na een zogeheten artsenverklaring door de zorgverzekeraar worden vergoed. De maatregel had niet het beoogde effect omdat voorschrijvers en masse verklaarden dat zij van mening waren dat het uitschrijven van een recept gelijkstond aan een artsenverklaring en in voldoende mate de medische noodzaak van het duurdere middel aantoonde.
In het jaar daarop kondigde de overheid aan voorschrijvers te korten op hun budget als zij niet hun verantwoordelijkheid namen in de beperking van de uitgaven door in plaats van dure (merk)geneesmiddelen ook merkloos beschikbare, goedkopere middelen voor te schrijven. Huisartsen reageerden daarop door te verklaren niet meer de verantwoordelijkheid en de kosten op zich te willen nemen van de herhaalrecepten van (dure) geneesmiddelen, waarvan specialisten de behandeling begonnen. De Landelijke Huisartsen Vereniging (LHV) kondigde in december 2009 aan dat huisartsen dergelijke herhaalrecepten terug zouden sturen naar de specialist, zodat de kosten in het vervolg ook aan de specialisten werden toegerekend. Multisource statines Aan de hand van cholesterolverlagende statines, is de SFK het effect van bovenstaande maatregelen nagegaan. In de periode van juli 2008 tot en met april 2010 is het gebruik van statines met zo’n 19% toegenomen van 36,5 miljoen standaarddagdoseringen (DDD) per maand tot 43,3 miljoen. Het aandeel van de generiek beschikbare (multisource) statines (simvastatine, pravastatine en fluvastatine) bedroeg in juli 2008 ongeveer 50%. In april 2010 is dit aandeel gestegen tot 62%. Het aandeel van de uitsluitend als merkgeneesmiddel beschikbare (singlesource) statines, atorvastatine en rosuvastatine, is niet alleen relatief afgenomen, maar ook absoluut: van 17,9 miljoen DDD’s tot 16,8 miljoen DDD’s.
Eerste uitgiften
Eerste uitgiften van geneesmiddelen geven een indruk van de verschuivingen in het voorschrijfpatroon. Er is hier sprake van een eerste uitgifte indien het betreffende middel in dezelfde sterkte in twaalf maanden voorafgaand aan die verstrekking niet eerder aan de betreffende patiënt is verstrekt. Het aantal eerste uitgiften van statines op basis van specialistenrecepten is over de eerder genoemde periode vrijwel constant; zo rond de 12.000 per maand. In de tweede helft van 2008, vóór de vergoedingsbeperkende maatregel, bedroeg het aandeel multisource daarvan 54%. In januari steeg dat ineens sterk naar 67%, een percentage dat tot april van dit jaar vrijwel onveranderd is.
Bij eerste uitgiften op basis van de huisartsrecepten ligt het aandeel van de multisource statines in de tweede helft van 2008 op 69%. In de eerste maanden van 2009 na de invoering van de vergoedingsmaatregel is dat percentage eerst veel hoger (90%), maar neemt vanaf juni 2009 een waarde aan van ongeveer 76%. De scherpe toename in begin 2009 is niet het gevolg van minder eerste uitgiften van singlesource statines, maar van een toename van het aantal eerste uitgiften multisource. Dit kan erop duiden dat huisartsen actief geweest zijn in het omzetten van gebruikers van singlesource naar multisource statines. Dit effect deed zich in het begin van dit jaar opnieuw voor.
Herhaalrecepten
Het effect van de oproep van de LHV om herhaalrecepten terug te sturen naar de specialist lijkt in deze groep geneesmiddelen vooralsnog beperkt. In december 2009 zijn specialisten verantwoordelijk voor 14,7% van het aantal verstrekte DDD’s aan multisource statines op herhaalrecepten en in april 2010 is dat geleidelijk toegenomen tot 18,6%. figuur 1: Het aandeel multisource laat in januari 2009 een sterke stijging zien.
Aandeel multisource bij eerste uitgiften van statines per soort voorschrijver van juli 2008 tot en met april 2010. Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen
Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 145 Nr 18
Opnieuw lage groei geneesmiddelenuitgaven
7 mei 2010
De uitgaven aan pakketgeneesmiddelen via openbare apotheken zijn in 2009 ten opzichte van 2008 met 1% beperkt toegenomen tot een bedrag van € 4.789 miljoen. Dure geneesmiddelen zorgden voor een stijging van de uitgaven, terwijl prijsverlagingen van generieke geneesmiddelen en de beperking van de aanspraak op slaap- en kalmeringsmiddelen een tegengesteld effect hadden.
Prijsdalingen door preferentiebeleid Prijsverlagingen bij generieke geneesmiddelen zijn de belangrijkste oorzaak van de gematigde uitgavengroei. Het Transitieakkoord dat minister Klink eind 2007 sloot met de geneesmiddelensector, zorgde begin 2008 voor een daling van de prijzen van generieke geneesmiddelen met ruim 10%. Dat bleek slechts een opmaat voor een veel verdergaande prijsdaling in juni 2008. Zorgverzekeraars introduceerden toen het individueel preferentiebeleid, waardoor een ware prijzenslag tussen generieke geneesmiddelenleveranciers werd ontketend. De prijzen van de meest verstrekte generieke geneesmiddelen daalden met gemiddeld 85%. In 2009 telden deze prijsverlagingen voor het eerst voor een vol jaar mee. Bovendien zette de prijsdaling van generieke geneesmiddelen in 2009 verder door vanwege uitbreiding van het preferentiebeleid door zorgverzekeraars. Het prijspeil van generieke geneesmiddelen lag in december 2009 ruim 22% lager dan in december 2008.
Verschuiving uitgaven benzo’s
Minister Klink heeft per januari 2009 de vergoeding van slaap- en kalmeringsmiddelen beperkt. Op een aantal specifiek omgeschreven situaties na, komen benzodiazepines sinds 1 januari 2009 niet meer in aanmerking voor vergoeding binnen de basisverzekering. Van het totale bedrag aan verstrekte benzodiazepines (€ 79 miljoen), declareerden openbare apotheken € 23 miljoen bij de zorgverzekeraars. De overige € 56 miljoen brachten zij rechtstreeks in rekening bij de patiënt. In 2008 bedroegen de uitgaven ten laste van de basisverzekering nog bijna € 91 miljoen. Hiermee heeft de minister de beoogde besparing gehaald. Dit komt echter niet vanwege de terugloop in het gebruik van benzodiazepines – het beoogde doel van de maatregel – als wel door een verschuiving van de collectieve lasten naar de vooral oudere zorgconsument.
Groei dure geneesmiddelen
Ondanks de lagere uitgaven door prijsverlagingen en de aanscherping van de aanspraak op benzodiazepines, stegen de geneesmiddelenuitgaven in 2009 met name door het toenemende gebruik van dure geneesmiddelen. De SFK rekent geneesmiddelen waarvan de uitgaven per voorschrift meer dan € 500 bedragen, tot de dure geneesmiddelen. De totale uitgaven aan dure geneesmiddelen namen met € 136 miljoen toe van € 852 miljoen in 2008 tot € 988 miljoen in 2009. Dit komt neer op een stijging van 16%. Deze uitgavengroei gaat vrijwel geheel aan de reguliere (wijk)apotheek voorbij. Veel fabrikanten kiezen ervoor hun dure geneesmiddelen te leveren via één enkele groothandel en vaak ook via één landelijk werkende apotheek. Het aandeel van de dure geneesmiddelen in de totale uitgaven is inmiddels opgelopen van 6,9% in 2002 tot 20,7% in 2009.
figuur 1: De uitgaven stegen in 2009 voornamelijk door de toename van dure geneesmiddelen
Ontwikkeling uitgaven aan geneesmiddelen, 2002-2009
Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen
Apothekers woedend over fraudeklacht
Trouw, 4 mei 2010
Apothekerskoepel KNMP is ’ontsteld’ over de beschuldiging van zorgverzekeraar UVIT dat apothekers op grote schaal hebben gefraudeerd met declaraties. „Wij komen onze zorgplicht na. Dat geldt niet voor UVIT”, aldus de branche-organisatie. UVIT is bezig met een groot onderzoek naar het declaratiegedrag van apothekers, nadat bleek dat driekwart van de apotheken voor vier medicijnen andere producten in rekening brachten dan wat er aan patiënten werd geleverd. Tijdens een bijeenkomst van een overheidscommissie die het vertrouwen tussen apothekers en zorgverzekeraars moet herstellen, maakte UVIT-bestuurder Martin Bontje melding van een ’gigantische fraude’. Lees verder...
Fabrikant in het nauw
Bogin-voorzitter Frank Bongers bezorgd over generieke-geneesmiddelenindustrie
Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 145 Nr 16/17
Bioloog
Frank Bongers is bioloog, afgestudeerd in biochemie en farmacologie. Hij is zo'n tien jaar actief als zelfstandig adviseur en adviseert geneesmiddelenbedrijven op het gebied van business development en marketing en sales van geneesmiddelen. Verder is hij directeur geweest van SmithKline Beecham en vice-voorzitter van Nefarma. Sinds 2002 is Frank Bongers voorzitter van de Bogin, de Bond van de Generieke Geneesmiddelenindustrie Nederland. Hij is ook lid van het Executive team van de European Generic Medicines Associaton.
Het preferentiebeleid brengt de generieke industrie in grote problemen. Volgens Bogin-voorzitter Frank Bongers staan de generieke fabrikanten onder te grote druk van dit systeem van langdurige uitsluiting. "Het produceren tegen nog lagere prijzen is straks niet meer verantwoord. Prijzen kunnen niet verder omlaag."
Simvastatine is goedkoper dan een pakje kauwgom. De absolute bodem lijkt bereikt, vinden fabrikanten van generieke geneesmiddelen. Doordat het preferentiebeleid bijna alle marges heeft weggevaagd, zijn zij gedwongen tegen extreem lage kosten te produceren. Enkele fabrikanten leveren al een aantal producten niet meer, omdat het economisch onhaalbaar is.
Van gezonde concurrentie in een preferentiesysteem is volgens Bogin-voorzitter Frank Bongers dan ook absoluut geen sprake. "Straks zijn er nog een paar fabrikanten over en schieten de prijzen weer omhoog. De generieke industrie in Nederland levert wel bijna 60% van de geneesmiddelen tegen 15% van de kosten. Voor gemiddeld 25 euro per Nederlander wordt ruim de helft van de gebruikte geneesmiddelen geleverd."
Uit een recent gepubliceerd rapport van het onderzoeksbureau IMS Health blijkt dat fabrikanten in India en China producten tegen marginale prijzen aanbieden op de Europese markt. Fabrikanten in Europa kunnen daar niet mee concurreren. Als dat zo doorgaat, vreest Bongers het vertrek van de generieke industrie uit ons land en Europa. Ook apothekers ondervinden dagelijks de problemen waar de generieke industrie mee worstelt. Preferente geneesmiddelen zijn vaker tijdelijk niet leverbaar. Wat is daarvan precies de oorzaak?
"Het preferentiebeleid loopt niet in lijn met de logistieke processen van fabrikanten. Is een fabrikant door een zorgverzekeraar aangewezen als preferente leverancier, dan heeft hij de onmogelijke taak binnen een tot twee maanden grotere hoeveelheden geneesmiddelen te leveren. En omdat het preferentiebeleid de niet-preferente fabrikanten uitsluit voor een periode van een half, een heel of zelfs twee jaar, leggen deze fabrikanten steeds kleinere voorraden aan. Met alle gevolgen voor de continuïteit van levering."
Generieken komen ook van steeds verder weg, bijvoorbeeld uit India...
"Generieke geneesmiddelen voor Europa komen voor een deel uit het Verre Oosten. Vervoer vraagt dan uiteraard meer tijd, maar dat is niet de oorzaak van de leveringsproblemen. Dat is het hele proces van produceren en per EU-land verschillend verpakken."
Zorgverzekeraars stellen evengoed eisen aan de leverbaarheid.
"Zorgverzekeraars zeggen tegen apothekers ‘Lever dan maar een ander generiek geneesmiddel dat wel leverbaar is', als een preferent geneesmiddel niet te krijgen is. Dat kost artsen en apothekers veel extra tijd en de patiënt moet vaker wisselen. Allemaal negatieve effecten van het preferentiebeleid."
Ook eisen zorgverzekeraars dat apothekers geneesmiddelen over de datum afleveren.
"Dat is niet juist. Verlengen van de houdbaarheid is mogelijk en kan op basis van een houdbaarheidstest. Dat kan voor alle geneesmiddelen - generiek en spécialité - maar moet in goede afstemming met de Inspectie voor de Gezondheidszorg. De achterliggende oorzaak is dat fabrikanten met onverkochte voorraden blijven zitten als zij een preferentieronde missen. Deze voorraden bieden zij - in verband met de houdbaarheid - bij een volgende preferentieronde aan tegen veel lagere prijzen."
Met het tijdelijk uitsluiten van fabrikanten stagneert ook de ontwikkeling van nieuwe generieke geneesmiddelen, met name als voor Nederland additionele investeringen moeten worden gedaan, bijvoorbeeld voor patentrechtzaken. Ontwikkelt een aantal fabrikanten een nieuw generiek geneesmiddel en worden maar een of twee fabrikanten preferent, dan zijn de andere uitgesloten voor een langere periode. Dit is een groot risico waarvan de effecten pas na een jaar zichtbaar zijn, omdat de ontwikkelen en registratie tijd kosten. Bongers benadrukt het grote belang van een gezonde markt met echte concurrentie. "Dit is geen oproep om de industrie te beschermen, maar een appèl aan zorgverzekeraars. Uitsluitend focussen op de allerlaagste prijs kan niet zonder risico's blijven."
Ook de EGA, de internationale organisatie van generieke fabrikanten, maakt zich volgens Bongers zorgen. "Willen we de industrie behouden voor Europa, dan moet er iets gebeuren. We hebben de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen al voor een groot deel zien vertrekken naar de Verenigde Staten. Die investeringen in research proberen we nu met een stimuleringsprogramma weer terug te halen. Laten we oppassen dat de productie van generieken niet ook uit Europa vertrekt."
U bent bang dat fabrikanten vertrekken uit Nederland?
"Ik maak me daar wel zorgen over. Eén Bogin-lid heeft zijn productiefaciliteit in Nederland al gesloten. Maar ik vrees geen onmiddellijk vertrek, want ze willen graag actief blijven op alle markten. Verder ga ik als voorzitter van Bogin niet over het beleid van mijn leden. Wel is duidelijk dat de fabrikanten het steeds moeilijker krijgen."
Is India het nieuwe productieland?
"Daar wordt inderdaad veel geproduceerd. Maar ze hebben natuurlijk ook een grote thuismarkt. Ook China is in opkomst. Een zorg voor de Inspecties, want hoe moeten zij hun controles blijven uitvoeren op deze mondiale schaal?"
Johan van der Sluis - directeur van Focus Farma en importeur van Ranbaxy - heeft in 2008 in het PW gezegd dat hij Westerse kwaliteit levert tegen Oosterse prijzen ...
"Daar ga ik niet op reageren. Ik geef aan dat het produceren tegen nog lagere kosten straks mogelijk niet meer verantwoord is. De prijs kan echt niet nog verder omlaag!"
Ranbaxy is toch het bedrijf dat de Nederlandse markt door elkaar heeft geschud?
"Dat valt wel mee. De prijsdaling die Ranbaxy verzoorzaakte, vond plaats in januari 2008, een daling van 7% ten opzichte van andere partijen. In hedendaagse verhoudingen dus niet zo indrukwekkend. De echt grote dalingen van de taxeprijzen kwamen in juli 2008 door de uitbreiding van het preferentiebeleid. Een groot deel van die prijsverlagingen moest wel worden gecompenseerd door verhoging van de receptregelvergoeding. Het was alle partijen van het Transitieakkoord bekend dat een groot deel van de kortingen nodig was ter compensatie van de te lage receptregelvergoeding."
Bestaat er een kloof tussen de breedgeassortimenteerde en de ‘take the money en run'-fabrikanten?
"Concurrentie is goed. Maar als er meer fabrikanten grote volumes van een beperkt aantal producten aanbieden tegen lage prijzen, zal dat de markt verder kapot maken. En het werkt niet bevorderend voor de continuïteit van levering en de introductie van nieuwe generieke geneesmiddelen."
Behoort Focus Farma tot deze laatste groep?
"Het past mij niet een oordeel over een ander bedrijf uit te spreken. Focus Farma vertegenwoordigt Ranbaxy, een bedrijf dat zich ook zorgen maakt over de huidige ontwikkelingen op de Europese markten."
Generiek fabrikanten lijken nog geen grip te krijgen op de markt van biosimilars
"De argumenten van de innovatieve industrie om de productie van biosimilars tegen te houden lijken sterk op de ‘oude' argumenten tegen generieke geneesmiddelen. De feiten zijn dat voor biosimilars een uitgebreid dossier moet worden ingeleverd, waaronder goed klinisch onderzoek. De beoordeling van het generiek is dus vergelijkbaar met het referentieproduct. Het CBG-MEB zou zich duidelijker kunnen uitlaten over de vergelijkbaarheid met het referentieproduct!"
De innovatieve industrie dwarsboomt de generieke fabrikanten.
"Dat de innovatieve industrie er alles aan doet om de eigen positie te beschermen zou mij niet verbazen. Ik heb het CBG gevraagd duidelijker stelling te nemen als de kwaliteit van een generiek geneesmiddel ter discussie staat. Zij moeten zich uitspreken over de onderlinge vervangbaarheid van spécialité en generiek. Het CBG zou dat ook moeten uitdragen naar de voorschrijvers." Bongers ziet het preferentiebeleid liever vandaag dan morgen verdwijnen. Zorgverzekeraars hebben inmiddels diverse alternatieven ontwikkeld voor het preferentiebeleid. De Bogin is voorstander van rechtstreeks onderhandelen tussen apothekers en zorgverzekeraars over de vergoedingen van geneesmiddelen, zoals bijvoorbeeld bij het Idea-model van Achmea. "Het is goed als twee partijen met een duidelijke relatie met elkaar tot afspraken komen over zorg en ‘handel'. Apothekers kunnen goed inkopen en zouden daarvoor in ruil een financiële prikkel kunnen ontvangen." Wat Bongers betreft mogen de afspraken over substitutie tussen apothekers en zorgverzekeraars wel wat ambitieuzer. "In de Verenigde Staten en in Engeland is de substitutiegraad beduidend hoger. In Nederland kan dat best omhoog naar 90%."
Bestaat de taxe straks nog?
"De taxe is een vreemd instrument. De sector lijkt vergeten te zijn dat de taxe is bedoeld als lijst met bruto-adviesprijzen. Komen apothekers en zorgverzekeraars gezamenlijk tot vergoedingen dan heeft de taxe alleen nog die functie. De taxe moet weer een advieslijst worden voor brutoprijzen."
Is het erg als de taxe verdwijnt?
"De lijst staat door nieuwe systemen zoals het Idea-model van Achmea al ter discussie. Dat is een goede ontwikkeling."
Terugkijkend: het preferentiebeleid is een geschenk of een beproeving?
"Het preferentiebeleid heeft veel teweeg gebracht, maar het grote probleem is dat de sector nog steeds geen marktwerking kent. Sinds het eerste convenant, nu zo'n zes jaar geleden, voeren we gesprekken over betere marktwerking, maar het schiet maar niet op. De NZa onderzoekt voor de vaststelling van een tarief nog steeds de praktijkkosten en inkoopvoordelen van apotheken. Hierdoor ontstaat eerder een verder gereguleerde dan een gedereguleerde markt. Mijn hoop is gevestigd op de Commissie-Alders, die zou moeten zorgen voor goede afspraken tussen apothekers en zorgverzekeraars." ‘
Kwaliteit generieke geneesmiddelen onder druk
Fabrikanten van generieke geneesmiddelen zijn door de lage prijzen gedwongen voor zo laag mogelijke kosten te produceren. Het zoeken naar steeds lagere productiekosten maakt het moeilijker de kwaliteit te blijven garanderen. "Ik wil kosten en kwaliteit niet direct aan elkaar verbinden, maar het systeem staat onder druk", aldus Frank Bongers. " Maar we moeten ook voor die kwaliteit willen betalen." Volgens Bongers is het een incident, maar enkele weken geleden vond een recall plaats van clopidogrel, een generiek product van Ratiopharm. "De recall vond uit voorzorg plaats, omdat afwijkingen van GMP-regels waren geconstateerd. Overigens waren er geen aanwijzingen dat het product onveilig was." Signaal of incident, de Inspectie voor de Gezondheidszorg stelde onlangs dat het huidige systeem van inspectie niet meer is opgewassen tegen de complexiteit van de wereldwijde geneesmiddelenmarkt. Maakt de Inspectie zich terecht zorgen over de kwaliteit van simvastatine uit India? "De kwaliteit is gecontroleerd en blijkt voldoende, zo stelde minister Klink van VWS onlangs op basis van een onderzoek van de Inspectie. Maar Klink maakt zich wel zorgen en gaat dit in Europees verband bespreken", aldus Bongers.
Ratiopharm verslaat clopidogrel patent
3 mei 2010
Een Europees patent, dat combinaties van clopidogrel en acetylsalicylzuur dekt, mist een inventieve stap. Dit heeft een rechtbank in Den Haag geoordeeld in een zaak die door Ratiopharm is aangespannen. De uitspraak komt enkele weken nadat Sanofi-Aventis een pan-Europees marketing autorisatie heeft verkregen voor DuoPlavin/DuoCover dat clopidogrel 75 mg combineert met 75 mg of 100 mg acetylsalicylzuur. De Haagse rechtbank oordeelt dat de Nederlandse versie van het Europese patent EP0,881,901 een inventieve stap mist, omdat algemeen bekend is dat ’901 patent prioriteitsdatum acetylsalicylzuur, of aspirine, een synergetisch effect heeft op de bloedplaatjes aggregatie met ticlopidine. Omdat ticlopidine een soortgelijke structuur en werking heeft als clopidogrel, zou de combinatie van aspirine en clopidogrel voor deskundigen logisch moeten zijn, aldus het oordeel.
Prijzen geneesmiddelen verder gedaald
16 april 2010
Het prijspeil van receptgeneesmiddelen daalde in 2009 met bijna 9%. In 2010 zet de daling verder door. Dit komt vooral door een verdere uitbreiding van het preferentiebeleid en het vaststellen van een maximumprijs voor een aantal biologicals.
Onder druk van een actief prijsbeleid van de overheid zijn de prijzen van receptgeneesmiddelen vanaf 1996 tot en met 2007 met ruim 35% gedaald. Als gevolg van het individuele preferentiebeleid dat diverse zorgverzekeraars voeren, zijn de prijzen van generieke geneesmiddelen per 1 juni 2008 in één klap gehalveerd in vergelijking met het prijsniveau eind 2007. Over heel 2008 zijn de prijzen van receptgeneesmiddelen met bijna 10% gedaald. In 2009 zette deze daling verder door en daalde het prijsniveau nog eens met bijna 9%. Deze daling kan vooral worden toegeschreven aan de verdere uitbreiding van het individuele preferentiebeleid.
Prijsdaling zet door
De SFK bepaalt de ontwikkeling van het prijspeil door maandelijks de totale kosten van de door openbare apothekers verstrekte geneesmiddelen te vergelijken met de totale kosten van dezelfde hoeveelheid van dezelfde geneesmiddelen tegen de prijzen van de volgende maand. Wijzigingen in aantal en aard van de verstrekte geneesmiddelen hebben daardoor geen invloed op het prijspeil. In het eerste kwartaal van 2010 lag dit prijspeil 0,9% lager in vergelijking met het vierde kwartaal van 2009. Deze daling kan vooral worden toegeschreven aan een verdere afname van de prijzen van generieke geneesmiddelen. Doordat de SFK het prijspeil maandelijks achteraf op het artikelniveau bepaalt, in plaats van op een meer generiek productniveau, treedt met de gehanteerde methode een onderschatting op van de bijdrage van generieke introducties die direct tegen een lagere prijs worden geïntroduceerd. Daardoor is in deze prijsdalingen het effect van het generiek beschikbaar gekomen losartan niet zichtbaar. Na het patentverloop van Cozaar nam leverancier Teva/Pharmachemie in maart 2010 een generieke variant op in de geneesmiddelentaxe tegen 20% van de prijs van het originele specialité. De prijs van de meeste specialités bleef in het eerste kwartaal van 2010 overigens ongewijzigd, maar voor enkele tientallen geneesmiddelen werden aanzienlijke prijsverhogingen doorgevoerd. Dit had tot gevolg dat de gemiddelde prijzen van specialités in het eerste kwartaal licht toenamen.
Nieuwe maximumprijzen
Onder invloed van de Wet Geneesmiddelenprijzen (WGP), die een maximum stelt aan de prijzen van geneesmiddelen, daalde het prijspeil de afgelopen jaren met gemiddeld 3 tot 4% per jaar. Daarmee is de WGP momenteel het belangrijkste instrument van de overheid om invloed uit te oefenen op de geneesmiddelenprijzen. De WGP verplicht de leveranciers om hun geneesmiddelen niet boven het gemiddelde niveau van dat in vier ons omringende landen, België, Duitsland, Frankrijk en Groot-Brittannië te prijzen. De overheid stelt jaarlijks tweemaal, in maart en oktober, de maximumprijzen vast. De meest recente vaststelling van de maximumprijzen heeft in april 2010 mede geleid tot een daling van het prijspeil van receptgeneesmiddelen met 0,8%. Deze beperkte daling past in het beeld van de afgelopen jaren waarin de prijsverlagingen ten gevolge van de WGP in het voorjaar lager uitvielen dan in het najaar.
figuur 1: Prijsontwikkeling receptgeneesmiddelen per inkoopkanaal (januari 2007 = 100)
Na de halvering van de generieke prijzen in juni 2008, zette de prijsdaling als gevolg van de verdere uitbreiding van het individuele preferentiebeleid verder door.
* Bij de berekening van het prijspeil rekent de SFK met de apotheekinkoopprijzen zoals vermeld in de G-Standaard van Z-Index voor de betreffende maand. Afwijkingen van deze prijzen door contractuele afspraken tussen zorgverzekeraars en apothekers of leveranciers zijn daarbij buiten beschouwing gelaten
Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen
Grote verschuivingen in generiek
11 maart 2010Het aandeel generieke voorschriften nam in 2009 toe tot 57%. Vooral door het preferentiebeleid traden aanzienlijke verschuivingen op in de marktaandelen van de diverse leveranciers van generieke producten. Het prijspeil van generieke geneesmiddelen daalde met 22%.
In 2009 is 169 miljoen keer een receptgeneesmiddel afgeleverd dat is opgenomen in het basispakket. Dit komt neer op een toename van 8,6% ten opzichte van een jaar eerder. De toename van het aantal verstrekkingen wordt voor een belangrijk deel veroorzaakt door het frequenter declareren van uitgiften in weekdoseersystemen sinds de invoering van het tariefsysteem per 1 juli 2008. Evenals in voorgaande jaren leveren de Nederlandse apothekers steeds vaker een generiek geneesmiddel af. In 2009 waren 97 miljoen verstrekkingen van generieke oorsprong, een stijging van 10,3%. Het aandeel generieke geneesmiddelen kwam daarmee in 2009 op 57,1%, terwijl dit aandeel in 2008 nog 56,3% was.
Trend
De toename van het generieke marktaandeel past in een trend die al jaren geleden is ingezet. In de afgelopen tien jaar nam het aandeel generiek jaarlijks met gemiddeld 3,7% toe. De toename van het aandeel generieke verstrekkingen sluit aan bij de inspanningsverplichting die apothekers in de afgelopen convenanten met de overheid zijn aangegaan om het gebruik van (goedkopere) generieke geneesmiddelen te bevorderen. Daarnaast is ook het preferentiebeleid merkbaar van invloed op het aandeel generiek. De wetgever biedt de zorgverzekeraars namelijk ruimte om via een preferentiebeleid de aanspraak van verzekerden te beperken tot door hen aangewezen geneesmiddelen.Slechts als er voor de patiënt sprake is van medische noodzaak bestaat er recht op vergoeding van geneesmiddelen die niet in het preferentiebeleid zijn opgenomen. De voorschrijver moet dit dan op het recept vermelden. Meestal beperken zorgverzekeraars de aanspraak tot generieke geneesmiddelen, maar het komt ook voor dat de aanspraak juist tot een specialité wordt beperkt, omdat de verzekeraar daarmee het meeste financiële voordeel heeft.
Verschuivingen
De aanwijzingen binnen het preferentiebeleid van zorgverzekeraars, die per verzekeraar verschillende ingangsdata en geldigheidstermijnen kennen, hebben tot aanzienlijke verschuivingen in de marktaandelen van de verschillende generieke leveranciers geleid. Zo lag het aandeel van het totale aantal generieke verstrekkingen van marktleider Teva Pharmachemie eind 2009 bijna 15% lager dan begin 2007. Ook de op één na grootste leverancier, Sandoz, zag zijn marktaandeel met bijna 20% afnemen. Van de gevestigde leveranciers verdubbelde Apothecon het aandeel in het totale aantal generieke verstrekkingen ruim. Ratiopharm maakte de grootste verschuiving mee. Vanaf juli 2008 zag deze leverancier zijn marktaandeel sterk toenemen als gevolg van de verkregen aanwijzingen in het preferentiebeleid. Vanaf 2009 verliepen de meeste aanwijzingen en daalde het marktaandeel tot het laagste punt in drie jaar. Daarnaast vielen relatief nieuwe toetreders zoals Accord Healthcare, Focus Farma en Pharmacin op. Zij verkregen hun marktaandeel door zich met een relatief smal assortiment juist op het preferentiebeleid te richten.Prijsdalingen
Vooral vanwege de door het preferentiebeleid afgedwongen prijsverlagingen, lag het prijspeil van generieke geneesmiddelen in december 2009 ruim 22% lager dan in december 2008. In vergelijking met december 2007 lagen de prijzen zelfs 60% lager. Daarnaast werd de vergoeding van de veelal generiek afgeleverde slaap– en kalmeringsmiddelen ten laste van de basisverzekering per 1 januari 2009 beperkt. Hierdoor daalden de kosten (apotheekinkoopprijzen) van de generieke geneesmiddelen die voor vergoeding uit de basisverzekeringen in aanmerking komen van € 612 miljoen in 2008 tot € 459 miljoen in 2009, een daling van 25%.figuur 1: Halfjaarlijkse aandelen generieke verstrekkingen per leverancier, 2007 tot en met 2009 Marktleiders verliezen aandeel, kleine spelers die zich juist richten op het preferentiebeleid winnen terrein.
Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 145 Nr 10
Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen Dit is een publicatie van de Stichting Farmaceutische Kengetallen
Obama pushes to reduce exclusivity period for brand-name biotech drugs
15 januari 2010
The AP reports, "Makers of generic biotech drugs, backed by President Barack Obama and a well-placed congressional ally, are waging an eleventh-hour battle to reduce the competitive protection that the emerging health overhaul bill would give to brand-name producers of the expensive pharmaceuticals."
Both the Senate and House bills currently grant "biotech producers 12 years of protection against lower-cost generic competitors," but Obama and Rep. Henry Waxman (D-CA) "are trying to reduce the curbs against competition to 10 years or less." The AP notes that the effort to reduce the protections "could be a way for the administration to pressure the industry to increase its contributions, or to make it easier for Obama to show the $80 billion deal with drugmakers will benefit consumers."
CQ Today (1/15, Wayne) adds that Democrats are looking to raise "more money to increase subsidies for people required to buy insurance policies under the health legislation," and reducing the exclusivity period for brand-name biologics "would likely produce additional savings in government health programs."
The New York Times (1/14, Pollack) "Prescriptions" blog also covers the story.
Kroes verhoogt druk op farma
13 januari 2010
De Europese Commissie vermoedt dat grote farmabedrijven fabrikanten van merkloze geneesmiddelen betalen om de introductie van die goedkopere medicijnen uit te stellen. Dat blijkt uit uitlatingen van eurocommissaris van mededinging Neelie Kroes gisteren.
De Commissie maakte bekend dat ze grote farmaconcerns heeft gevraagd om informatie over elke schikking die in de periode 1 juli 2008 tot 31 december 2009 is bereikt bij conflicten over octrooien op medicijnen. De actie past in het streven van Brussel om de Europese medicijnenmarkt beter te laten werken.
'De schikkingen in octrooikwesties baren ons zorgen', zei eurocommissaris Kroes gisteren. 'We moeten dit soort overeenkomsten bekijken om beter te begrijpen waarom, door wie en onder welke voorwaarden ze tot stand zijn gekomen.'
Fabrikanten van de zogeheten generieke middelen en de producenten van merkmedicijnen botsen na het verlopen van het patent op een geneesmiddel regelmatig met elkaar. Dat leidt ertoe dat het soms lang duurt voordat er goedkopere, merkloze varianten van bekende geneesmiddelen op de markt komen.
De laatstgenoemde medicijnen kosten gemiddeld zo'n 40% minder dan een merkpil. Eurocommissaris Kroes zei vorig jaar dat in de periode 2007-2008 een arsenaal van vertragingstactieken van medicijnfabrikanten ertoe leidde dat zorgaanbieders euro 3 mrd duurder uit waren. Die vertragingstactieken behelzen behalve juridische procedures ook het indienen van clusters aan octrooien, waardoor het extra lastig is uit te maken of een generiek middel inbreuk maakt op een octrooi.
De Commissie heeft nu de grote farmabedrijven Astra Zeneca, Glaxo Smith Kline, Sanofi-Aventis, Roche, Novartis, Böhringer-Ingelheim, Stada en het Duitse Merck gevraagd informatie te geven over de door hen bereikte schikkingen.
Voorzitter Frank Bongers van de Bogin, de belangenvereniging van Nederlandse fabrikanten van generieke geneesmiddelen, zegt de door Kroes geschetste werkwijze niet te herkennen uit de Nederlandse praktijk. Hij onderstreept wel dat er veel rechtszaken zijn over octrooien. 'Niet alle octrooien zijn zo duidelijk als ze lijken. Daarom moet er ook betere octrooiwetgeving komen.'
Volgens de Europese Commissie waren er in de periode 2000-2007 bijna zevenhonderd juridische conflicten tussen fabrikanten van merkmedicijnen en de generieke producenten. Het aantal zaken nam in die periode met een factor vier toe.
Volgens Brussel liepen 228 conflicten uit op een schikking. Gemiddeld namen de zaken 2,8 jaar in beslag. In ruim twintig zaken rond 49 medicijnen betaalden de merkfabrikanten een bedrag van euro 200 mln aan schikking.
Los van de algemene vraag die Brussel bij de grote farmaconcerns neerlegt, zijn er eerder ook meerdere inspecties geweest van Kroes' medewerkers bij kantoren van zowel merkfabrikanten als producenten van generieke middelen. Vorige week maakte de Commissie nog bekend dat ze het Deense concern Lundbeck ervan verdenkt dat het de introductie van een merkloze variant van zijn antidepressiemiddel Citalopram heeft bemoeilijkt en vertraagd.
De diensten van Kroes waren in december al bij Lundbeck, het Israëlische farmabedrijf Teva en andere fabrikanten binnengevallen. Teva geldt als de grootste producent van generieke middelen ter wereld.Bron: Het Financieele Dagblad
Next step towards generics, Pfizer teams with Strides
7 januari 2010
Pfizer will soon sell more generic pharmaceuticals in the US after its agreement with Indian non-branded drugmaker Strides Arcolab. Under the deal, Pfizer’s existing products unit will sell as many as 40 additional off-patent sterile injectables and oral solid dose drugs supplied to it by Strides and its Onco Laboratories joint-venture Aspen Pharmacare. The collaboration, the third major agreement Pfizer has signed with an Indian generics firm after its deals with Aurobindo Pharma and Claris Lifesciences last year, fits with the general trend of Big Pharma investment in the non-branded drug sector. For example, in 2009 Sanofi Aventis acquired Laboratorios Kendrick and Medley, GlaxoSmithKline (GSK) bought shares in Aspen Pharmacare and Novartis purchased Ebewe Pharma’s non-branded injectables unit.
Collaboration with a point: injectables
However, Pfizer’s tie-up with Strides, financial terms of which have not been disclosed, is more of a targeted move than some recent partnerships, according to existing products unit president David Simmons.
He told Reuters that a key motivation for the Strides deal is Pfizer’s desire to expand in the US generic injectable drug market, which he valued at around $11bn (€6.2bn) a year.
Simmons explained that Pfizer looked at many companies before selecting Strides as a partner and went on to describe the Bangalore-based firm as a “powerhouse in the sterile injectables area."
Arun Kumar, Strides’ managing director, was similarly enthusiastic about the new agreement, explaining that Pfizer's infrastructure will help his firm reach a larger number of customers than had been possible before.
“We have established a reputation for efficient formulation development and technologies, manufacturing and operational flexibility and we are looking to brining these strengths to bear in our collaboration with Pfizer.”
More Big Pharma deals for Strides
Kumar also suggested that the partnership with Pfizer may be just the start of the Indian firm’s Big Pharma generics collaborations. He told Dow Jones Newswire that: "We believe that there will be many more partnerships going forward, with Pfizer, with GlaxoSmithKline and many other companies that are looking to expand their portfolio of products."
© 2000/2010 - Decision News Media SAS - All right reserved.
Enquête CBG-MEB
Deel uw ervaring met achterstanden en geef uw mening via onze enquête6 januari 2010
Het CBG investeert op verschillende manieren in het wegwerken en voorkomen van achterstanden. Het CBG heeft het oplossen van achterstanden tot zijn eerste doelstelling gemaakt van het Strategisch Business Plan 2009-2013.
Omdat de achterstanden een gedeelde problematiek is waar mensen betrokken bij het registratieproces mee te maken hebben, vragen wij input van alle belanghebbenden via een enquête.
Het doel van deze enquête is niet om individuele achterstanden of problemen op te lossen, maar om het CBG een beter beeld te geven van hoe achterstanden worden ervaren.
Deze enquête betreft alléén het veld van de allopatische (reguliere) geneesmiddelen voor mensen; de sectie diergeneesmiddelen en homeopatische middelen worden buiten beschouwing gelaten.Het invullen van de vragenlijst neemt ongeveer 15 minuten in beslag.
Meer informatie:
a. lees ons nieuwsbericht van 17 december 2009 - Wegwerken van achterstanden in afhandeling zaken
b. ga voor meer informatie over de strategische doelstelling m.b.t. achterstanden naar registratiezaken > hoe pakt het cbg de achterstanden van de aanvragen van nieuwe handelsvergunningen aan?
Meer maagmiddelen voor minder
16 oktober 2009
Het gebruik van maagmiddelen zal in 2009 relatief sterk toenemen, terwijl de geneesmiddelenuitgaven voor de meeste verzekeraars onder invloed van lagere prijzen aanzienlijk zullen dalen. Vooral huisartsen kiezen veel vaker voor geneesmiddelen waarvan generieke varianten beschikbaar zijn. Al jarenlang neemt het gebruik van de protonpompremmers sterk toe. In 2008 nam het aantal door de Nederlandse openbare apothekers verstrekte standaarddagdoseringen (DDD‘s) met ruim 13% toe tot 385 miljoen. In dezelfde periode namen de bijbehorende geneesmiddelenkosten (exclusief clawback) met 13% af tot € 230 miljoen. Prijsverlagingen van generieke geneesmiddelen als gevolg van het preferentiebeleid van zorgverzekeraars zijn de belangrijkste oorzaak van deze afname. Binnen de maagmiddelen vormen protonpompremmers verreweg de grootste groep.
Ruim 95% van de kosten van maagmiddelen wordt besteed aan protonpompremmers. In 2009 zal het gebruik naar verwachting nog sterker toenemen. Tot en met augustus 2009 nam het aantal verstrekte DDD‘s met 16% toe in vergelijking met dezelfde periode in 2008. Ondanks de sterke toename van het gebruik zullen de geneesmiddelenkosten ook in 2009 sterk dalen. In de periode tot augustus van dit jaar namen deze kosten met 25% af.
Meer generiekOmeprazol (Losec) blijft in 2009 de meest gebruikte maagzuurremmer. Het aantal verstrekte DDD‘s nam in de periode van januari tot en met augustus met 19% toe. Bij esomeprazol (Nexium) – het linksdraaiende isomeer van omeprazol – bedroeg deze stijging 17%. In tegenstelling tot omeprazol zijn van esomeprazol nog geen generieke varianten beschikbaar. Het aantal verstrekte DDD‘s van pantoprazol (Pantozol) nam met 13% toe. Pantoprazol wordt sinds begin mei 2009 generiek aangeboden. Ruim drie maanden na het patentverloop is meer dan driekwart van de verstrekte DDD‘s van dit middel generiek. Hierdoor neemt het aandeel van de generieke protonpomremmers toe van ruim de helft in het begin van dit jaar tot 70% in augustus.
Gevolgen preferentiebeleidOnder invloed van het preferentiebeleid dat verzekeraar Menzis voert voor pantoprazol, is een aantal generieke varianten fors lager geprijsd dan het spécialité. Vanwege het couvertmodel van Uvit hebben niet alle generieken de prijsdalingen gevolgd. Dit couvertmodel is een variant op het preferentiebeleid waarin via een onderhandse aanbesteding niet het laagst geprijsde product via een openbare geneesmiddelenprijslijst wordt gekozen, maar het product van de leverancier die de meeste korting aan de verzekeraar biedt. Zo bedraagt de officiële apotheekinkoopprijs van 30 pantoprazoltabletten 40 mg bij de voorkeursleverancier van Uvit € 28,47, terwijl de laagst geprijsde variant momenteel € 2,84 kost. Inmiddels heeft Uvit bekendgemaakt dat deze hogere geneesmiddelenkosten niet meetellen voor het eigen risico. Voor de apotheek blijft het pakjesmodel vreemde bijwerkingen houden. De clawbackafdracht van 8,53% door de apotheek voor deze duurdere variant komt in de buurt van de totale kosten van het laagst geprijsde middel. Daarnaast is de btw–afdracht aan de fiscus op deze manier van kortinguitkering veel te hoog.
De apotheker draagt btw af over de hoge apotheekinkoopprijs, terwijl de zorgverzekeraar die geen btw–plicht heeft de btw over de ontvangen korting niet kan terugclaimen bij de fiscus.
Eerste keuzeBij huisartsen is omeprazol momenteel duidelijk de protonpompremmer van eerste keuze. Driekwart van alle eerste uitgiften van protonpompremmers in openbare apotheken waarbij een huisarts de voorschrijver is, betreft een verstrekking van omeprazol. Pantoprazol en esomeprazol hebben bij 15% respectievelijk 8% van de huisartsen de voorkeur. Het aandeel van de huisartsenvoorschriften in het totale aantal eerste uitgiften van protonpompremmers bedraagt 75%. Voor de eerste voorschriften van specialisten liggen de verhoudingen heel anders. Van de eerste voorschriften van protonpompremmers van specialisten is 39% voor pantoprazol. Omeprazol en esomeprazol volgen beide met 29%. In het afgelopen jaar blijkt het aandeel van esomeprazol bij de eerste specialistenvoorschriften langzaam terrein te winnen ten koste van pantoprazol. Opvallend daarbij is dat van de eerstgenoemde nog geen generieke variant beschikbaar is en van pantoprazol inmiddels wel.
figuur 1: Verdeling eerste uitgiften protonpompremmers naar soort voorschrijver, juni t/m augustus 2009. 
Bij het eerste voorschrijven van een protonpompremmer maken huisartsen meestal een andere keuze dan specialisten. Huisartsen hebben als eerste voorschift duidelijk voorkeur voor omeprazol. Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen
Heemskerk: doorvoer generieke medicijnen mag niet onnodig gehinderd
6 september 2009
'De doorvoer van generieke medicijnen naar óntwikkelingslanden mag niet onnodig worden gehinderd.' Dat zegt staatssecretaris Heemskerk in reactie op Kamervragen. Soms houdt de Nederlandse douane op verzoek van producenten medicijnen tegen die in doorvoer zijn naar ontwikkelingslanden en waarvan medicijnfabrikanten vinden dat sprake is van namaak van hun product. Het kan dan gaan om aidsremmers, maar bijvoorbeeld ook life style medicijnen. Volgens Heemskerk is het cruciaal dat hierbij de zorg in ontwikkelingslanden niet in de knel komt. 'Het belang van de beschikbaarheid van goedkope generieke medicijnen in ontwikkelingslanden staat voorop. Wel moet namaak actief worden bestreden, omdat namaakmedicijnen gevaarlijk kunnen zijn en de rechten van fabrikanten moeten worden gerespecteerd', aldus Heemskerk.
Incidenten
Omdat de EU-douaneregels voor medicijndoorvoer niet duidelijk zijn en er een aantal incidenten is geweest waarbij medicijnen op de kade bleven staan, heeft Heemskerk de kwestie aangekaart bij de Europese Commissie (EC). Inmiddels zijn als gevolg van de incidenten vijf acties in gang gezet, schrijft Heemskerk. Zo start de EC een brede evaluatie van de douaneregels. Daarnaast heeft de EC vooruitlopend hierop als tijdelijke oplossing een 'explanatory memorandum' voor douanediensten gemaakt. Hierin wordt uitgelegd hoe de EU-Douaneverordening zo kan worden geïnterpreteerd dat onbelemmerde doorgang van generieke medicijnen is gegarandeerd en echte namaak wordt aangepakt.Soepeler procedures
Verder bespreekt Nederland met hulporganisaties of in samenspraak met fabrikanten en douane kan worden gekomen tot soepeler procedures voor zendingen van echte medicijnen. Ook wordt binnenkort openbaar gemaakt welke bedrijven de douane verzoeken om het tegenhouden van zendingen. In Duitsland gebeurt dit al en het is volgens Heemskerk een goede maatregel om de problematiek transparanter te maken. Tot slot heeft de EC inmiddels ook richting de ambassadeurs van India en Brazilië (de belangrijkste handelspartners op het gebied van generieke medicijnen) aangegeven te werken aan een snelle oplossing, zodat generieke medicijnen niet onnodig worden gestopt bij de grenzen.
Doorvoer
In 2008 heeft de Nederlandse douane 17 partijen (grondstoffen voor) medicijnen tegengehouden. Alle 17 partijen waren op doorvoer ('in transit') en hadden dus een bestemming buiten de EU. Inmiddels zijn er van de 17 tegengehouden partijen nu 16 vrijgegeven, één zending ligt nog vast omdat de afzender en de octrooihouder nog geen overeenstemming hebben bereikt.
Bron: www.ez.nl
Generieke anti-epileptica goed onderzocht
Wees niet bang voor generiek
4 september 2009
De generieke anti-epileptica die momenteel op de markt zijn, kunnen zich qua effectiviteit goed meten met de spécialités. Apothekers moeten bij substitutie hierover vooral geen onzekerheid creëren of voeden, want de gemoedsrust heeft ook invloed op epileptische toevallen. Tien jaar na de introductie van een spécialité mogen generieke varianten worden geregistreerd, zonder uitgebreid dierexperimenteel en klinisch onderzoek. Rond de introductie van een generiek middel probeert de fabrikant van de spécialité zijn marktaandeel zo goed mogelijk te verdedigen, soms door artsen en patiënten bang te maken voor mogelijke verschillen tussen hun product en het ‘namaakmiddel’. Iets dergelijks deed zich de afgelopen jaren voor rond lamotrigine (Lamictal), waarvan de beschermingsperiode van tien jaar in 2005 afliep. Vele jaren daarvoor werden patiënten met epilepsie en hun behandelaars geconfronteerd met generieke varianten van Depakine (valproïnezuur) en Tegretol (carbamazepine) [1]. En al binnenkort zullen wellicht de eerste generieke varianten van Topamax (topiramaat) verschijnen.
Negatief beeld
Er zijn beduidend meer publicaties met een negatief dan met een positief beeld van generieke medicijnen. De onrust zaaiende literatuur blijkt soms te berusten op enquêtes onder voorschrijvers met een zeer lage respons, en de betreffende publicaties zijn nogal eens gesponsord door de fabrikant van de spécialité [2-4]. Zelfs is beweerd dat de besparing door generieke substitutie niet opweegt tegen de kosten van de gevolgen ervan [5]. Neurologen zijn extra alert op problemen rond biologische beschikbaarheid. Dit heeft vooral te maken met de eigenschappen van fenytoïne. Door de niet-lineaire farmaco-kinetiek van dit middel hebben kleine verschillen in biologische beschikbaarheid soms forse gevolgen. Het meest dramatische voorbeeld is een ‘uitbraak’ van intoxicaties met fenytoïne in Australië, toen in 1967 van de vulstof calciumsulfaat van een merk fenytoïnenatriumcapsules werd overgegaan op lactose [6]. Elke neuroloog wordt tegenwoordig in zijn opleiding nadrukkelijk gewezen op de interactie met calciumionen (bijvoorbeeld in antacida, sondevoeding), maar die kennis moest toen nog worden opgedaan. Bij de beoordeling van generieke middelen gaan de registratieautoriteiten niet over één nacht ijs [7]. De eisen aan het chemischfarmaceutische dossier zijn even zwaar als de eisen aan het originele product, door de in tien jaar verscherpte eisen soms zelfs zwaarder. Deze eisen betreffen onder andere kwaliteit van grondstoffen en hulpstoffen, bereidingswijze, onzuiverheden, dissolutie en houdbaarheid. Een generiek product bevat soms iets andere hulpstoffen dan het origineel, op overgevoeligheid hiervoor moet natuurlijk altijd gelet worden. Overgevoeligheid voor hulpstoffen is evenwel zelden een probleem. Vervolgens moet de fabrikant van het generieke product aantonen dat zijn middel dezelfde klinische effecten zal hebben als het origineel, het referentieproduct. Dat gebeurt doorgaans aan de hand van bioequivalentieonderzoek.
Fenytoïne
Bij de oudere anti-epileptica is al veel ervaring opgedaan met generieke varianten, van sommige middelen bestaat de spécialité niet eens meer. De omzetting van Diphantoïne (fenytoïne) in Diphantoïne-Z in de jaren negentig, waarbij het natriumzout van dit middel is vervangen door het microkristallijne zuur, past niet in dit rijtje. Deze verandering was bewust, om een constantere afgifte te bereiken, onafhankelijk van de status van het maagdarmkanaal. Wel is ook toen eenzelfde soort onderzoek naar de bio-equivalentie uitgevoerd [8]. Gezien de niet-lineaire kinetiek van fenytoïne worden in zo’n geval de eisen aan bio-equivalentie wel verscherpt. Als er al anti-epileptica zijn waarbij verschillen tussen preparaten consequenties zouden kunnen hebben, dan zijn dat vooral de slecht in water oplosbare middelen fenytoïne en carbamazepine.
Carbamazepine
Van carbamazepine zijn in de jaren negentig generieke varianten geïntroduceerd waarvan nog lang daarna beweerd is dat bij de gebruikers verschillen in werking optraden na het switchen van merk. In die jaren waren de eisen aan bio-equivalentie iets minder scherp dan tegenwoordig. De eis rond de oppervlakte onder de curve (AUC) was wel gelijk, maar aan het moment van de maximale concentratie (C max) zijn indertijd minder eisen gesteld. [1]. Dat hield in dat er verschillen zouden kunnen zijn in het bereiken van de piekconcentratie in het bloed. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen heeft specifiek hiernaar onderzoek laten doen waarin een aantal generieke middelen die op de markt waren gekocht in vitro en in vivo met elkaar zijn vergeleken. In vitro bleken inderdaad verschillen in oplossnelheid te bestaan. Toen deze tabletten bij vrijwilligers als enkele dosis werden getest, bleek ook een verschil in C max [9]. Dit is echter nog geen bewijs voor verschillen bij patiënten: door auto-enzyminductie verandert de kinetiek bij herhaaldelijk gebruik aanzienlijk. Patiënten worden tolerant voor bepaalde bijwerkingen. Daarom is bij een groep van twaalf epilepsiepatiënten die een onderhoudsbehandeling met carbamazepine kregen, de volgende proef gedaan. Zij kregen elke twee weken een ander merk, waarbij op de laatste dag telkens een dagcurve van de plasmaconcentratie is bepaald en tegelijkertijd een aantal psychometrische tests is gedaan om cognitie en reactiesnelheid te meten. In deze situatie bleek geen verschil tussen de preparaten te bestaan, noch qua plasmaconcentraties, noch wat cognitieve prestaties betreft [10]. Hiermee lijkt wel aangetoond dat de eisen aan single dose-experimenten scherp genoeg zijn om gevolgen tijdens onderhoudsbehandeling bij de meeste gebruikers uit te sluiten. Van één merk carbamazepinetabletten is overigens aangetoond, dat bij verkeerd bewaren (bijvoorbeeld in een vochtige omgeving) inderdaad de oplosbaarheid achteruitgaat.
De apotheker mag geen onrust creëren
De huidige generatie generieke producten kan de vergelijkende toets met de spécialités best doorstaan. Daarom dienen apothekers bij generieke substitutie geen onrust te creëren, maar juist de zekerheid uit te stralen dat beide middelen hetzelfde effect hebben. Gezien de invloed van de psyche op epileptische toevallen is het overigens wel verstandig zo weinig mogelijk van merk, uiterlijk of verpakking te veranderen. Ook het Farmacotherapeutisch Kompas neemt in dit verband een voorzichtig standpunt in: ‘Men moet ernaar streven dat een voorgeschreven preparaat waarmee de aanvallen onder controle zijn gebracht of waarop een patiënt goed is ingesteld, in dezelfde toedieningsvorm (generiek of spécialité) wordt gecontinueerd.’ Daarbij worden carbamazepine en valproïnezuur als mogelijk problematische preparaten genoemd. Bij valproïnezuur is de kans op een verschil in systemische effecten echter klein, mogelijk kan de gastro-intestinale verdraagbaarheid iets uitmaken. Van fenytoïne is slechts één preparaat in de handel; bij fenytoïne moet gelet worden op verschillen met eventuele magistrale bereidingen.
Strenge eisen aan bio-equivalentieonderzoek
Een groep (meestal gezonde) vrijwilligers krijgt eenmaal een dosis van de spécialité en bijvoorbeeld een week later eenzelfde (equimolaire) dosis van het generieke product. In beide gevallen op hetzelfde moment van de dag, meestal op een nuchtere maag. Dit gebeurt in gerandomiseerde volgorde. Na beide inname wordt op vastgestelde tijdstippen bloed afgenomen en wordt de concentratie daarin van het middel bepaald. De plasmaconcentratietijdcurves van beide producten moeten nagenoeg gelijk zijn, zowel wat betreft de AUC als de C max, soms ook het tijdstip waarop de C max bereikt wordt. De curves van beide producten worden statistisch met elkaar vergeleken. Voor de twintig tot dertig vrijwilligers moet het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de ratio tussen de twee producten binnen de grenzen van 80-125% liggen. Afhankelijk van de eigenschappen van de tablet (bijvoorbeeld bij gereguleerde afgifte) moet deze test herhaald worden met gelijktijdige inname van voedsel, of niet alleen na enkelvoudige toediening maar ook na herhaalde toediening. Op deze wijze wordt de grootst mogelijke zekerheid verkregen dat ook bij therapeutisch gebruik de plasmaconcentraties bij overgang van het ene middel naar het andere gelijk zullen blijven [14]. Deze eisen berusten op Europese richtlijnen en zijn redelijk streng te noemen; herhaaldelijk wordt de registratie van een generiek geneesmiddel geweigerd omdat de bio-equivalentie niet bewezen is. Vaak ligt dat aan de kwaliteit van de studies (geen good clinical practice), of een enkele ‘uitschieter’, waarvoor geen afdoende verklaring is; soms is de spreiding tussen de individuen te groot.
Vertrouwen
Een feit dat veel critici nog wel eens vergeten, is dat er ook veranderingen aan de spécialité plaatsvinden, bijvoorbeeld verandering van hulpstoffen en veranderingen op de productieplaats aan apparatuur en dergelijke. In die gevallen moet ook de fabrikant van de spécialité door middel van eenzelfde type bio-equivalentieonderzoek aantonen dat de veranderingen geen gevolgen hebben voor het therapeutische effect en voor mogelijke bijwerkingen. De eisen die gesteld worden aan de mate van overeenkomst tussen twee batches van de spécialité zijn dezelfde als die bij vergelijking tussen het generieke preparaat en de spécialité. Toch is in de literatuur voldoende casuïstiek te vinden over problemen bij de overgang van spécialité naar generiek. Helaas wordt er niet bij vermeld dat deze problemen evengoed kunnen optreden bij de overgang van de ene batch van de spécialité naar de andere, en ook zonder dat de medicatie van de patiënt verandert. Epilepsieaanvallen doen zich immers volstrekt onregelmatig voor. Voor epilepsie geldt bovendien dat ook de psyche invloed op de aanvallen heeft. Als de patiënt geen vertrouwen heeft in het (nieuwe) middel, is een kans op aanvallen niet denkbeeldig. Mede op grond hiervan is het standpunt van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie: ‘Substitutie van anti-epileptica vanwege financiële redenen is op zich wel geoorloofd, maar kan bij een aantal patiënten tot problemen leiden. Substitutie vergt derhalve een zorgvuldige begeleiding van en voorlichting aan de patiënt en zo nodig overleg met de voorschrijver. Wanneer voor substitutie wordt gekozen, is het van het grootste belang dat er continuïteit is in de vorm van de aflevering (generiek of spécialité) en dient er vervolgens in principe daarna niet meer gewisseld te worden in vorm of fabrikant’ [11]. De Nederlandse neuroloog en epilepsiedeskundige Carpay pleit voor wetenschappelijk onderzoek om de veiligheid en de kosteneffectiviteit van substitutie aan te tonen [12]. Overigens is er ook onderzoek waaruit blijkt dat het eventuele wantrouwen van patiënten in generieke geneesmiddelen niet zodanig is dat dit gevolgen heeft voor de therapietrouw. In een onderzoek met antihypertensiva lag de therapietrouw zelfs iets hoger na substitutie [13].
A.F.A.M. Schobben is ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht, en hoogleraar farmacotherapie aan het Departement farmaceutische wetenschappen van de Universiteit Utrecht. Zie voor de literatuurreferenties de digitale versie van dit artikel op pw.nl.
Jubileum Symposium
CGR 10 jaar
Donderdag 28 mei 2009
Sociëteit De Witte – Den Haag
Het bestuur van de Stichting Code Geneesmiddelenreclame (CGR) heeft het genoegen u uit te nodigen voor het symposium ter gelegenheid van haar tienjarig bestaan. Tien jaar geleden ging de zelfregulering op het gebied van geneesmiddelenreclame een nieuwe fase in. Naast de brancheorganisaties van leveranciers van geneesmiddelen, traden ook de koepelorganisaties van beroepsbeoefenaren toe tot de zelfregulering. Met het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en de Inspectie voor de Gezondheidszorg werd overeengekomen dat de naleving van de regels op het gebied van geneesmiddelenreclame primair bij de CGR kwam te liggen, waarbij de Inspectie zich kon concentreren op excessen. Nu 10 jaar later is de CGR uitgegroeid tot een gerespecteerde zelfregulerende instantie die haar bestaansrecht heeft bewezen. Het toezicht op de regels op het gebied van geneesmiddelenreclame vormt daarmee een uniek voorbeeld van publiek-private samenwerking. Die vaststelling vormt de basis voor een symposium waarmee de CGR haar jubileum luister bijzet.
Het symposium heeft als thema: Markt en overheid, samen handhaven
Programma
Tijdens het symposium kunt u kennismaken met de nieuwe voorzitter van de CGR, de heer Benk Korthals. Verder hebben wij de eer om de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport te verwelkomen. Journalist Herman Vuijsje zal reageren op beide inleiders. Na een korte pauze volgt een interactieve zaakbehandeling waarbij wij graag uw stem willen horen. Na afloop van deze sessie praten wij graag samen met u na tijdens een lunch.
10.00 uur Welkom en inleiding door de voorzitter van de CGR, de heer Benk Korthals
10.20 uur Minister Klink van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
‘Transparantie in de relatie farmaceutische industrie en beroepsbeoefenaren: let the sun shine in’
11.00 uur Pauze
11.30 uur Casus: een interactief kijkje in de keuken van de CGR
Indien u bij deze gelegenheid aanwezig wilt zijn, kunt u zichaanmelden via de website van de CGR (www.cgr.nl)
Wednesday 4th March 2009
Drug giant boosts generic sales
Pharmaceutical giant Pfizer is to begin selling generic drugs throughout the US and Europe as part of a recent trend by brand name drug makers to move into the generics market. The move is an attempt to cash in on the hundreds of drugs that have lost patent protection in the United States and overseas.
Pfizer reached an agreement with Indian company Aurobindo Pharma to produce generics as part of the New York-listed company's established products unit. The Greenstone subsidiary already profits from the sale of more than 300 Pfizer medicines that have lost patent protection but still managed to generate $10 billion (£7.1bn) in sales last year. Aurobindo will take care of getting approval to make generic versions, while Pfizer will handle the marketing after licensing each product from Aurobindo.
David Simmons, president and general manager of the established products unit, said: "We're targeting by 2013 to generate more than $1 billion in incremental sales for the company through portfolio expansion." He said Pfizer is also considering how best to market all those off-patent drugs in emerging markets such as China, Russia and India.
Copyright Press Association 2009 Pfizer
© Campden Publishing Limited 2009
March 2 (Press release)
CGPA Welcomes President Obama's Support for Generic Biologics:
Urges Canadian Government to Implement Approval Pathway
TORONTO, March 2 /CNW/ - The Canadian Generic Pharmaceutical Association(CGPA) today urged the Government of Canada to follow United States President Barack Obama's budget proposal and implement an approval pathway for genericbiologic drugs. "President Obama recognizes the importance of providing patients suffering from cancer, diabetes and other diseases access to affordable alternatives by implementing an approval pathway for generic biologics," said Jim Keon, CGPA President. "We call on the Government of Canada to make that same commitment to Canadian patients."
President Obama's budget, which was released last week, called for the removal of barriers to allow for the approval of generic biologics, which are drugs made from living organisms, not chemicals. Brand-name biologics can cost hundreds of thousands of dollars per patient each year. In Canada, a number of these biologics will be coming off-patent over the next five years, and the patents for others have already expired. "Competition from safe and effective generic biologics would save consumers, provincial drug plans and private insurers millions of dollars each year and provide many more patients with access to lifesaving treatments," Keon said.
Health Canada has held extensive consultations on a Canadian approval pathway for generic biologics, but to date there is no firm target for implementing this important cost-saving measure. An approval pathway has been available for generic biologics in the European Union since 2004. CGPA member companies have already successfully developed and registered generic biologics in other jurisdictions, clearly demonstrating the scientific, medical and technological capabilities of Canada’s generic pharmaceutical industry.
One example of a generic biologic that would benefit Canadian patients is epoetin alpha, a man-made version of human erythropoietin (EPO). Epoetin is used to treat severe anemia in people whose bodies cannot produce enough natural EPO. Epoetin may also be used to prevent or treat anemia caused by other conditions, such as AIDS, cancer, or surgery. The brand-name version of this product, Eprex, has been on the market in Canada since 1990 and had sales of approximately $142-million in Canada in 2008.
Another example is filgrastim, which used to treat neutropenia, a condition that can be caused by chemotherapy, bone marrow transplants, and advanced HIV infections. Sold under the brand-name Neupogen, the product had Canadian sales of over $88-million in 2008. Both epoetin alpha and filgrastim are two of the generic biologics already approved by the European Medicines Association (EMEA) for patient use in the European Union, and the generic pharmaceutical industry expects these will be among the first generic biologics available to patients in both Canada and the United States once federal approval pathways are implemented.
16 februari 2009 News@Genericsbulletin Issue 248
Intellectual Property
EGA proposes patent change
Divisional patents that are substantially identical to the parent are being looked at closely by the European Patent Office (EPO). In a meeting last week with the European Generics medicines Association (EGA), the EPO's president Alison Brimelow said a change in the procedural rules was being debated by the EPO that would end such abuses.
Discussing the recent EGA report on intellectual property barriers to generic competition (Generics bulletin, 19 June 2008, page 10), Brimelow agreed that third-party observations were not considered at all or were considered too late. She said she would look into the problem, although she pointed out that the EPO’s refusal rate for weak applications had increased and that examiners had been given more time to refuse applications.
Lidia Mallo, the EGA’s legal and government affairs manager, said the EGA would continue its “constructive dialogue” with the EPO aimed at improving the efficiency of Europe’s patent system. In particular, the EGA wants the EPO to introduce a duty of candour to ensure all relevant information is disclosed by the applicant. This would need the European Patent Convention to be amended, Brimelow said, which was a change requiring the political support of member states.
The European Commission recently proposed a single community patent and a “unified and specialised” patent judiciary in its preliminary competition report (Generics bulletin, 5 December 2008, page 1). The EGA responded, however, by stating: “Proposals that do not address the urgent need for expert judges and the overuse of interim injunctions will not resolve many of the problems [hindering pharmaceutical market competition].”
12 februari 2009, Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 144 Nr 7
Aandeel generiek neemt toe
Het aandeel generieke voorschriften neemt ook na het preferentiebeleid toe tot bijna 60%. Deze ontwikkeling laat zien dat de vrees voor resubstitutie in 2008 ongegrond was. De prijsverlagingen per 1 juli 2008 die het gevolg waren van het preferentiebeleid maakten een eind aan de hoge kortingen op generieke geneesmiddelen. In de media werd uit de mond van zorgverzekeraars en volksvertegenwoordiging de vrees opgetekend dat resubstitutie naar duurdere merkgeneesmiddelen het gevolg zou kunnen zijn. Ook de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) ging hiervan uit bij de inschattingen van de gevolgen van het preferentiebeleid voor apotheekhoudenden.
Meer generiek
Van alle keren dat Nederlandse openbare apothekers in 2008 een receptplichtig geneesmiddel verstrekten betrof dat in 57,4% een generieke variant, tegen 55,6% in 2007. Het aandeel generieke verstrekkingen steeg vooral in de tweede helft van 2008, het halfjaar na de drastische prijsverlagingen van de generieke middelen. Het kwam toen uit op 58,7%, terwijl dat in het halfjaar daarvoor met 55,9% vrijwel gelijk aan dat van 2007 was. Deze ontwikkeling staat haaks op de inschattingen van de NZa. De toename van het aandeel generiek komt vooral voor rekening van geneesmiddelen die in het individuele preferentiebeleid van verzekeraars zijn opgenomen, zoals perindopril, metroprolol, ibuprofen, tamsulosine en risperidon. Voor perindopril en risperidon loopt het aandeelverhogende effect ten gevolge van het preferentiebeleid parallel aan dat wat bij geneesmiddelen meestal wordt gezien als er een generieke variant beschikbaar komt. De stijging van het generieke marktaandeel metropolol past redelijk in de trendmatige ontwikkeling. Het beeld bij tamsulosine toont in de tweede helft van 2008 een generiek aandeel van 86%. Dat is duidelijk meer dan op grond van de ingezette trend mocht worden verwacht. Het specialité Omnic OCAS, met afwijkende toedieningvorm, verloor dientengevolge aanzienlijk terrein. Hier is duidelijk merkbaar dat de preferentiebeleidvoerende verzekeraars de aanspraak hebben beperkt tot de door hen aangewezen geneesmiddelen. Het preferentiebeleid biedt de zorgverzekeraars namelijk meer ruimte dan het al langer bestaande substitutiebeleid, waarbij substitutie alleen is toegestaan als generiek en specialité identiek zijn met betrekking tot werkzame stof(fen), sterkte en geneesmiddelvorm. Volgens de wetgever moeten zorgverzekeraars binnen het preferentiebeleid per werkzame stof of combinatie van werkzame stoffen, minimaal één geneesmiddel aanwijzen dat voor vergoeding in aanmerking komt en hoeven ze daarbij geen rekening te houden met andere sterkten en afwijkende toedieningsvormen. Apothekers mogen alleen dan van het preferentiebeleid afwijken als de voorschrijvende arts aangeeft dat er voor de patiënt een medische noodzaak bestaat.
Resubstitutie
Bij de beoordeling van generieke substitutie zijn zowel de mogelijkheden op geneesmiddelniveau als die op het niveau van een farmacotherapeutische groep van belang. Op geneesmiddelniveau gaat het daarbij om merkloze middelen die equivalent zijn aan het specialité en op therapeutische-groepniveau om merkloze geneesmiddelen binnen de groep van geneesmiddelen met dezelfde ATC4-code. De substitutiegraad op geneesmiddelniveau lag voor receptplichtige geneesmiddelen in de eerste helft van 2008 op 90,8%. In de tweede helft van 2008 is deze gestegen naar 93,1% van het generieke potentieel. Dus van alle receptplichtige geneesmiddelen die als een generieke variant zouden kunnen worden afgeleverd, is 6,9% een specialité. De substitutiegraad op therapeutische-groepniveau lag in de tweede helft van 2008 op 67,6%, in het halfjaar daarvoor nog op 65,6%. Deze stijging komt voornamelijk op het conto van de ACE-remmers (hoge bloeddruk), de propionzuurderivaten (onderdeel van de NSAID's), de selectieve bètablokkers en de cholesterolverlagende statines. De ontwikkelingen in beide substitutievarianten tonen aan dat er van de gevreesde resubstitutie geen sprake is. figuur 1: Ontwikkeling generieke marktaandeel ten opzichte van het potentieel op equivalent geneesmiddelniveau en therapeutisch niveau (ATC4), eerste helft van 2007 = 100.
In de tweede helft van 2008 nam zowel het aandeel generieke verstrekkingen op geneesmiddel- als op therapeutisch niveau relatief sterk toe.
Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen
5 december 2008, Medisch Contact 63 nr. 49
Goed gekopieerd
Biosimilars even effectief en veilig als dure biologicals
Generieke geneesmiddelen zijn producten waarvan de werkzame stof een exacte kopie is van het originele geneesmiddel. Na het verloop van de wettelijke beschermingsperiode of van het octrooi mogen generieke bedrijven deze moleculen kopiëren en registreren. Het dossier voor registratie is beperkt van omvang en bevat naast een compleet chemisch-farmaceutisch deel alleen een studie naar de bio-equivalentie tussen het oorspronkelijke merkproduct en het generieke middel. Bio-equivalentie betekent dat de beide middelen een gelijkwaardig bloedspiegelverloop hebben in de tijd. Werking en veiligheid zijn dan gelijk. Dierproeven of klinisch onderzoek zijn in dat geval wettelijk niet meer nodig; voor die gegevens kan de generieke fabrikant verwijzen naar het oorspronkelijke dossier. De generiekegeneesmiddelenmarkt in Nederland is sterk gegroeid: van een aandeel van 20 procent in 1994 naar inmiddels meer dan 50 procent.
Groeihormonen
Biotechnologische geneesmiddelen (biologicals) vormen een van de snelst groeiende segmenten in de farmaceutische industrie. Biologicals zijn geneesmiddelen die als actieve substantie biotechnologisch-afgeleide eiwitten bevatten. Dat wil zeggen: gemaakt door levende (genetisch gemodificeerde) cellen of organismen. Belangrijke groepen biologische geneesmiddelen zijn groeihormonen, TNFalfablokkers, interferonen, erytropoëtinen, insulinen, koloniestimulerende factoren en monoklonale antilichamen. De ontwikkeling van met name monoklonale antilichamen binnen de oncologie neemt een hoge vlucht. Ze zijn een belangrijk onderdeel geworden van het therapeutisch arsenaal. De verwachting is dat in 2010 deze dure biofarmaceutische producten 25 procent van de farmaceutische omzet en 50 procent van alle nieuwe toepassingen zullen omvatten. Kopieën - en dus goedkopere versies - van deze biologische geneesmiddelen worden wel biosimilars genoemd. Omnitrope, een biotechnologisch geproduceerd groeihormoon, gemaakt door Sandoz, was in 2006 de eerste geregistreerde biosimilar op de Europese markt. Het referentieproduct was Genotropin (Pfizer). Inmiddels zijn ook de eerste drie biosimilars van erytropoëtine (epoëtine) in 2007 geregistreerd en de verwachting is dat vele andere biosimilars zullen volgen.
Levende systemen
Biosimilars zijn niet vergelijkbaar met traditionele generieke geneesmiddelen. De Europese registratieautoriteit EMEA beschouwt ze als een opzichzelfstaande groep nieuwe producten (similar biological medicinal products). Biosimilars kennen dezelfde aandachtspunten wat betreft de kwaliteit als biologicals. Kenmerkend is het complexe productieproces van deze geneesmiddelen in levende systemen (gemodificeerde cellijnen of organismen) waardoor in theorie variaties in de actieve stof kunnen ontstaan. Dit zou aanzienlijke verschillen kunnen opleveren die consequenties hebben voor kwaliteit, werking en bijwerkingen. Vandaar dat additionele eisen worden gesteld aan de vergelijkbaarheid van kopie en referentieproduct. Dit vereiste vergelijkingsproces wordt ook wel comparability exercise genoemd. Dit moet in de eerste plaats vanuit chemisch-farmaceutisch oogpunt gebeuren, wat met hedendaagse technieken goed mogelijk is. Daarnaast moet vergelijkbaarheid met behulp van dierfarmacologisch en klinisch onderzoek worden aangetoond. Dezelfde dosis moet eenzelfde klinische werkzaamheid hebben, maar dit hoeft niet voor alle indicaties te worden aangetoond. Voldoende is dit te doen voor de meest gevoelige indicatie of klinische test. Hiervoor is specifiek onderzoek nodig dat het kleinste verschil in effectiviteit ook daadwerkelijk aantoont. Dit is afhankelijk van het product. Voor groeihormoon (GH) moet die gelijke effectiviteit worden aangetoond bij naïeve GH-deficiënte jonge kinderen. Indien de werkzaamheid voor andere indicaties op hetzelfde werkingsmechanisme is gebaseerd, kunnen ook de andere indicaties worden geaccepteerd.
Bijwerkingen
Aan het registratiedossier voor een biosimilar worden dus veel meer eisen gesteld dan aan een dossier voor een generiek geneesmiddel. De EMEA heeft naast algemene richtlijnen voor biologicals ook productgroepspecifieke richtsnoeren vastgesteld. Net als voor andere biologicals gelden voor biosimilars strenge eisen wat betreft de veiligheid van het nieuwe product in relatie tot het originele product, waarvan het veiligheidsprofiel bekend is. Er moet worden gekeken of er onverwachte bijwerkingen zijn of dat er een verschil is in de frequentie van veelvoorkomende bijwerkingen. Naast de herkomst van de actieve stof kunnen hulpstoffen en conserveringsmiddelen van invloed zijn op het eindproduct. Er is speciale aandacht voor eventuele immunogeniciteit. Alle biologische geneesmiddelen hebben een risico op het ontwikkelen van specifieke antilichamen. Uiteraard mag dit bij een biosimilar beslist niet hoger zijn dan bij het originele product. Ook al zijn de resultaten tot nu toe geruststellend, toch worden nog nadere eisen gesteld om dit verder te bevestigen na registratie. Soms worden er beperkingen aan het gebruik gesteld. De epoëtinebevattende biosimilars zijn uitsluitend goedgekeurd voor intraveneus gebruik. Er waren onvoldoende gegevens over de veiligheid bij subcutane toediening. Het is bekend dat subcutane toediening in het algemeen een groter risico op ontwikkeling van antilichamen kent, vandaar de beperking.
Uitwisselbaar
Als een biosimilar door de EMEA is geregistreerd, kunnen we ervan uitgaan dat een biosimilar ten minste net zo veilig, effectief en van een vergelijkbare kwaliteit is als het originele product. Desalniettemin is er na introductie op de markt wel een verschil in ervaring tussen de beide producten. Hoe zal de biosimilar zich feitelijk gedragen als deze wordt toegepast bij grote groepen patiënten, bijvoorbeeld wat betreft zeldzame bijwerkingen en eventuele immunogeniciteit. In principe geldt dezelfde zorg voor originele biologicals. Immers ook deze originele producten ondergaan wijzingen in het productieproces die gevolgen kunnen hebben voor de veiligheid. Het optreden van pure red cell aplasia (PRCA) bij Eprex, jaren nadat het op de markt kwam, is daarvan een voorbeeld. Vandaar dat de EMEA van de fabrikant een pharmacovigilanceprogramma (geneesmiddelbewaking) eist na registratie. Net zoals dat gebeurt bij andere biologische geneesmiddelen moeten patiënten die met een biosimilar worden behandeld, intensief worden gevolgd. Biosimilars zijn dus therapeutisch gelijkwaardig en derhalve uitwisselbaar. Substitutie is iets anders en speelt veelal op het niveau van de (ziekenhuis)apotheek. Voor biosimilars mag dit naar onze mening alleen in overleg met de behandelend arts. Goede samenwerking tussen arts, apotheker en patiënt is hierbij een voorwaarde. Als er toch bijwerkingen optreden, dan is het van groot belang dat duidelijk is welk preparaat en uit welke batch de patiënt een middel heeft gebruikt. Bij het gebruik van groeihormoonpreparaten speelt naast de keuze voor een bepaald groeihormoon ook de keuze van de patiënt voor een bepaald toedieningsysteem (pen voor dagelijkse subcutane injectie) gekoppeld aan een specifiek groeihormoonpreparaat een rol. Dit aspect moet worden meegewogen bij substitutie.
Database
Er is eigenlijk geen reden om terughoudend te zijn met het gebruik van biosimilars. Biosimilars zijn bij registratie even effectief en veilig als het originele referentieproduct. Echter elk nieuw biotechnologisch middel (dus ook een biosimilar) herbergt potentieel onbekende risico's. Zeer kleine verschillen in effecten op lange termijn en zeldzame bijwerkingen tussen biosimilar en origineel product kunnen alleen worden opgespoord door middel van langdurige follow-uponderzoeken bij grote groepen patiënten. Alle partijen die zijn betrokken bij biosimilars zouden moeten investeren in de opbouw van een breed beschikbare database met veiligheidsgegevens.
Samenvatting
- Biosimilars zijn kopieën en goedkope versies van biotechnologische geneesmiddelen (biologicals).
- Deze eiwitten kenmerken zich door een complexe structuur en dito productieproces. Vandaar dat in het registratiedossier additionele eisen worden gesteld aan de vergelijkbaarheid van kopie en referentieproduct.
- Bij registratie echter zijn biosimilars even effectief en veilig, en dus uitwisselbaar.
- Substitutie dient alleen in overleg met de arts plaats te vinden.
Auteurs
dr. Anton Franken, internist Isala klinieken, lid College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG)
dr. Frits Lekkerkerker, oud-voorzitter CBG, oud-lid werkgroep biosimilars European Medicines Agency (EMEA)
Correspondentieadres: a.a.m.franken@isala.nl;
c.c.: redactie@medischcontact.nl
Geen belangenverstrengeling gemeld.
23 januari 2009, Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 144 Nr 4
PW Wetenschappelijk Platform. 2009;3(1):2-3
Generieke geneesmiddelensubstitutie en therapietrouw
B.L.G. van Wijk ab* en A. de Boer c
a Epidemioloog/postdoctoraal onderzoeker, Afdeling Farmaco-epidemiologie & Farmacotherapie, Universiteit Utrecht.
b Openbaar apotheker, Apotheek Oudenbosch.
c Arts/epidemioloog/klinisch farmacoloog, hoogleraar farmacotherapie, Afdeling Farmaco-epidemiologie & Farmacotherapie, Universiteit Utrecht.
* Correspondentie: b.l.g.vanwijk@uu.nl.
Kernpunten
• Het gebruik van generieke geneesmiddelen kent ten minste drie mogelijke bezwaren: bio-inequivalentie, overdosering door verwarring en verminderde therapietrouw.
• Bio-inequivalentie speelt met name een rol bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische marge.
• Over overdosering door verwarring is geen literatuur beschikbaar.
• Er zijn twee studies beschikbaar waarin het effect van het gebruik van generieke geneesmiddelen op therapietrouw beschreven wordt; er zijn geen aanwijzingen voor een negatief effect.
De generieke geneesmiddelenmarkt groeit sterk. In 2004 was de wereldwijde omzet $ 58 miljard en voor 2009 is de verwachting dat de omzet zal groeien tot ongeveer $ 94 miljard [1]. De gemiddelde generiekesubstitutiegraad in Nederland is 85% [1]. Dit betekent dat generieke geneesmiddelen meer dan de helft (51%) van het totale volume aan geneesmiddelen uitmaken. Daar staat tegenover dat generieke geneesmiddelen verantwoordelijk zijn voor slechts 19% van de totale kosten aan geneesmiddelen [2]. Maar naast het economische voordeel kleven mogelijk bezwaren aan het gebruik van generieke geneesmiddelen. Dit commentaar heeft tot doel de huidige kennis omtrent de mogelijke bezwaren van generieke substitutie te bespreken, met de meeste aandacht voor de gevolgen voor de therapietrouw. Therapeutische substitutie valt buiten het bestek van dit artikel.
Bio-equivalentie
Het eerste bezwaar betreft bio-equivalentie of beter bio-inequivalentie. Dit aspect komt terug in de definitie van een generiek geneesmiddel van de World Health Organization: “A generic drug is a pharmaceutical product, usually intended to be interchangeable with an innovator product, that is manufactured without a license from the innovator company and marketed after the expiry date of the patent or other exclusive rights” [3]. Het cursieve gedeelte van de definitie refereert aan het concept van bio-equivalentie. Met bio-equivalentie wordt bedoeld dat als twee farmaceutisch equivalente producten overeenkomende plasmaconcentratie–tijdprofielen hebben, er geen reden is te veronderstellen dat vervanging van het ene product door het andere tot een verschil in werkzaamheid en veiligheid kan leiden, onafhankelijk van de hulpstoffen. Hoewel dit concept logisch lijkt, erkent bijvoorbeeld de Australian Medical Association het pas sinds 2003 [4]. Voor ons betoog gaan we ervan uit dat het concept zinvol is. Generieke middelen die ten opzichte van het merkpreparaat een afwijkend plasmaconcentratie–tijdprofiel hebben, worden niet geregistreerd. Voor de registratie van generieke geneesmiddelen hanteert het European Medicines Agency of het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen dat de uitersten (niet het gemiddelde!) van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de area under the curve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) niet buiten 80-125% van de AUC en Cmax van het spécialité mogen liggen. Deze ruime grenzen kunnen op individueel niveau toch aanleiding geven voor therapeutische verschillen tussen geneesmiddelen, waardoor substitutie bij gebruikers van merkgeneesmiddelen tot problemen zou kunnen leiden. Deze verschillen zijn met name van belang bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische marge. De KNMP geeft in haar Handleiding Geneesmiddelensubstitutie aan bij welke geneesmiddelen hiervan sprake is en waarbij dus voorzichtigheid geboden is [5]. Voorbeelden zijn fenprocoumon en digoxine. De literatuur hierover is beperkt tot casuïstiek.
Overdosis door verwarring
Het tweede bezwaar van het gebruik van generieke geneesmiddelen is het probleem van verwarring die tot overdosering kan leiden. Als de apotheek een generiek geneesmiddel aflevert, zou de patiënt kunnen denken dat hij dit geneesmiddel moet gebruiken samen met het merkgeneesmiddel dat hij nog thuis heeft. Een dosisverdubbeling is het gevolg. Over dit probleem is helaas geen literatuur beschikbaar. Daarnaast lijkt het relatief eenvoudig aan een patiënt uit te leggen dat het nieuwe generieke geneesmiddel een vervanging is van het merkgeneesmiddel dat de patiënt nog steeds thuis heeft, en dat hij het merkgeneesmiddel eerst moet opmaken voor hij met het generieke geneesmiddel kan beginnen.
Verminderde therapietrouw
Het derde bezwaar is de mogelijkheid dat de therapietrouw vermindert door prescriptie en gebruik van generieke geneesmiddelen. De belangrijkste oorzaak hiervan zijn zorgen over samenstelling en kwaliteit. De verpakking van generieke geneesmiddelen ziet er meestal eenvoudig uit en de toedieningsvorm kan andere hulpstoffen bevatten. Het negatieve beeld kan ontstaan dat het om ‘namaak’-geneesmiddelen gaat. Ook weten sommige patiënten dat India en China generieke geneesmiddelen produceren. China is de laatste tijd regelmatig in het nieuws geweest vanwege imitaties van producten (waaronder geneesmiddelen) met onvoldoende kwaliteit. Daarnaast kan – indien de merknaam voorgeschreven is – de naam van het afgeleverde geneesmiddel verschillen van de naam van het geneesmiddel op het recept. Van artsen is bekend dat zij voornamelijk de namen van merkgeneesmiddelen in de pen hebben [6]. In de literatuur zijn slechts twee studies terug te vinden waarin de invloed van generieke substitutie op de therapietrouw van patiënten onderzocht is. Het doel van de eerste studie was ondermeer te onderzoeken of de therapietrouw gedurende het eerste jaar na de start van een chronische behandeling met merkgeneesmiddelen hoger was dan met de overeenkomstige generieke geneesmiddelen [7]. Uit dit onderzoek bleek dat de gemiddelde therapietrouw van patiënten die startten met generieke geneesmiddelen, 2,0% hoger was dan die van patiënten die startten met merkgeneesmiddelen, ook na correctie voor bijbetaling. De conclusie was dat de therapietrouw met generieke geneesmiddelen in ieder geval niet slechter was dan therapietrouw met merkgeneesmiddelen. De tweede studie is een Nederlands onderzoek naar het effect van generieke substitutie op de therapietrouw van gebruikers van merknaam-antihypertensiva [8]. Uit dit onderzoek bleek dat na substitutie de therapietrouw ongeveer gelijk bleef bij de 463 patiënten in de substitutiegroep (van 91,6% tot 92,4%), bij de 565 patiënten in de niet-substitutiegroep daalde deze iets (van 92,1% tot 90,0%), wat tot een significant verschil leidde (p <0,05). In beide groepen stopte geen van de patiënten volledig met de antihypertensiva, ook was er geen verschil is het percentage ziekenhuisopnames voor cardiovasculaire ziekten te zien in de eerste zes maanden na substitutie: 6 patiënten in de substitutiegroep en 8 in de niet-substitutiegroep (1,3% in beide groepen). Hoewel uit deze gegevens niet moet worden geconcludeerd dat de therapietrouw verbetert na substitutie, geldt ook hier dat de therapietrouw na generieke substitutie in ieder geval niet verslechtert.
Conclusie
De conclusie is dat voor een negatieve invloed van generieke geneesmiddelensubstitutie op de therapietrouw van patiënten of de therapeutische effecten geen aanwijzingen zijn. De genoemde onderzoeken waren gericht op geneesmiddelen voor hart- en vaatziekten. Meer onderzoek is nodig om vast te stellen in hoeverre de beschreven resultaten ook gelden voor patiënten met andere aandoeningen, met name psychiatrische. Om de generiekesubstitutiegraad hoog te houden en zo te blijven profiteren van de kostenbesparing, blijft generiek voorschrijven en patiënten adequaat voorlichten over substitutie van belang. Dit onderzoek is uitgevoerd op verzoek van het Deense Institute for Rational Pharmacotherapy in Kopenhagen. De resultaten zijn gepresenteerd op een symposium van genoemd instituut. Het artikel is geschreven na afloop van het symposium en is gesponsord door Bogin, de koepelorganisatie van producenten van generieke geneesmiddelen. De sponsor heeft geen mogelijkheid gehad tot inzage of revisie van het artikel voorafgaand aan de publicatie. BLGvW is openbaar apotheker en heeft belang bij positief nieuws over de effecten van generiek geneesmiddelengebruik.
Literatuur
1 Opportunity for India in the World Generics Market. http://pharmalicensing.com/articles/disp/1144147543_44324e57b031f.
2 Sprekende cijfers. http://www.bogin.nl/sprekendecijfers.
3 http://www.who.int/trade/glossary/story034/en/index.html.
4 Cohen MR. Trade name, INNs, and medication errors. Arch Intern Med2002;162(22):2636.
5 Handleiding Geneesmiddelensubstitutie. De Haag: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; 2006.
6 Steinman MA, Chren MM, Landefeld CS. What’s in a name? Use of brandversus generic drug names in United States outpatient practice. J Gen InternMed 2007;22(5):645-8.
7 Shrank WH, Hoang T, Ettner SL, et al. The implications of choice: prescribinggeneric or preferred pharmaceuticals improves medication adherence forchronic conditions. Arch Intern Med 2006;166(3):332-7.
8 Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, et al. Generic substitution ofantihypertensive drugs: does it affect adherence? Ann Pharmacother2006;40(1):15-20.
Abstract
Generic substitution and therapy adherence
Generic substitution is an important instrument to decrease the costs of pharmaceuticals. The aim of this comment is to describe potential concerns of generic substitution: the absence of bioequivalence, confusion leading to overdose, and non-adherence. In this paper, the focus is placed on the consequences for adherence. Two studies were identified that studied the association between generic substitution and adherence. A study from the USA demonstrated that there is no substantial difference in adherence between patients that initiate chronic treatment with generic drugs compared to brand drugs. A Dutch study showed that there is no difference in adherence between substituted and non-substituted users of brand antihypertensive drugs. In addition, there were no differences in cardiovascular hospitalizations. Although more research is needed, it seems justified to conclude that there is currently no evidence that the use of generic drugs leads to a decrease in adherence or an increase in hospitalizations. Thus, with adequate patient education, generic substitution remains an important instrument to decrease the costs of pharmaceutical care.
15 januari 2009, Pharmaceutisch Weekblad, Jaargang 144 Nr 3